ctDNA

早在2021年第18届中国肺癌高峰论坛上，MRD作为一个监测术后肿瘤病灶残留状况的新指标，国内临床专家一致达成了我国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》1。近日，在「CSCO臻和肿瘤精准治疗会议」上，臻和首次提出MRE（分子疗效评估）概念。这个与MRD只有“一字之差”的MRE，两者之间有什么关系呢？

肺癌MRD定义为：指的是经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能；

那么，新鲜出炉的MRE（分子疗效评估）又是什么概念？

在肿瘤精准医学的时代，多维度综合评估是为肿瘤患者提供精准诊断的关键方式，因此越来越多的生物标志物被发现并被应用到临床实践中，作为肿瘤精准治疗不可或缺的工具，为患者提供个性化服务。MRE就是这么一个“新星”生物标志物。

MRE是Molecular Response Evaluation的首字母缩写，也就是分子疗效评估。MRE是指在治疗过程中，通过液体活检早期发现肿瘤特征性的分子演变，能够与影像学(包括PET/CT)或肿瘤标志物等传统方法作为补充，评估肿瘤治疗应答，辅助临床更早掌握治疗疗效，同时及时监测肿瘤出现的新的变异位点，及早作为后续治疗的参考。这个概念的出现也是基于ctDNA NGS技术的发展而逐渐成型，可以作为肿瘤治疗应答监测工具。因此，MRE动态监测在早期预警、治疗决策以及全程管理等方面发挥作用，辅助医生提前干预，进一步改善肿瘤患者治疗。

ctDNA-MRE和ctDNA-MRD有什么相同之处？

检测样本相同：ctDNA-MRE和ctDNA-MRD都是基于液体活检技术，目前都是在外周血样本中进行。

检测平台相同：ctDNA-MRE和ctDNA-MRD的主流检测方法均需要基于NGS的突变检测技术进行。

ctDNA-MRD检测要求是所选用的多基因panel中必须覆盖患者Ⅰ/Ⅱ类基因变异，基本技术标准是可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA。

ctDNA-MRE检测目前不同的临床研究可能会采用不同的ctDNA计算方式和划分治疗响应的cut-off值，暂时还未有统一技术标准。

ctDNA-MRE和ctDNA-MRD又有哪些不同？

定义不同：虽然MRE和MRD仅仅就差了一个字母，但是我们将其展开看就可以发现这两者之间的定义天差地别。

MRD中文意思是微小残留病灶，评估的是患者体内是否存在一些影像学无法提示的微小肿瘤残留。

MRE中文意思则是分子疗效评估，评估的是患者肿瘤治疗应答情况。

MRD：Minimal Residual Disease，微小残留病

MRE：Molecular Response Evaluation，分子疗效评估

应用场景不同：MRE和MRD都是基于ctDNA液体活检进行检测评估，但是相比于目前MRD主要应用在进行了根治性治疗的患者，包括手术、根治性放化疗，一般不考虑在晚期患者中进行MRD进行使用。晚期患者除非是在晚期治疗的场景下，影像学检测无病灶时MRD可发挥作用，包括：

1.“寡”，寡残留、寡进展、寡复发；

2.经靶向治疗或者免疫治疗达到了完全缓解。也就是说应用MRD检测需要患者体内无影像学能看到的肿瘤。

MRE则是指在治疗过程中，通过液体活检早期发现肿瘤特征性的分子演变，能够与影像学(包括PET/CT)或肿瘤标志物等传统方法作为补充，评估肿瘤治疗应答，即临床评效方法从“影像学+肿瘤标志物”，进一步升级为“影像学+肿瘤标志物+分子疗效评估”，辅助临床更早掌握治疗评效，同时及时监测肿瘤出现的新变异位点，及早作为后续治疗的参考。

MRD检测适用于评估根治性治疗患者是否存在分子残留。

MRE检测适用于肿瘤患者治疗全程的分子演变评估。

ctDNA-MRE在肿瘤治疗中应用

在刚刚举办的2023 ASCO会议上，有一项来自上海市肺科医院周彩存教授团队的研究2，研究发现在227名IIIB-IV期肺鳞癌患者中，使用臻和“MinerVa-Delta”技术平台，以70%作为cut-off值，可以明显区分出分子应答后，治疗获益人群，同时对于影像学表现为SD的患者，分子应答的患者相比较未应答患者有更好的获益。

靶向治疗疗效早期评估：

有研究显示一项阿法替尼±西妥昔单抗治疗106例EGFR突变型IV期NSCLC患者3。在基线（治疗前）、治疗过程中（8周时或C3D1）、进展时等3个时间点监测EGFR ctDNA变化。

研究显示：

靶向治疗8周（C3D1）时，EGFR ctDNA清除对PFS和OS有显著预测作用，在预测长期获益方面超过了RECIST评估。

EGFR ctDNA清除与进展和死亡风险降低均有关（进展：HR,0.23; P

该研究证明，靶向治疗第8周经MRE评估EGFR清除的患者具有更长的PFS及OS。

另外，一项奥希替尼治疗72例EGFR T790M阳性IIIB-IV期NSCLC患者4，显示靶向治疗第6周MRE清除的患者具有更长的PFS及OS。

图注：在奥希替尼治疗第6周ctDNA清除与更好的PFS (12.5 vs. 5.8 months, P=0.022) 和OS (NR vs. 13.1 months, P=0.009) 有关。

进一步患者精细化分层：

一项纳入978例进展期泛实体瘤患者接受Durvalumab±CTLA4抑制剂治疗的回顾性分析显示5，MRE比影像学提前8周从SD患者中识别出治疗应答人群。

另外，MRE也可在免疫治疗第6周筛选出OS更长的SD患者。

图注：C：C3D1的ctDNA 水平在LOD检测限以下的患者OS更长 (

而且在靶向治疗中，有研究提示MRE与RECIST结合可以更精准评估EGFR突变型NSCLC（尤其是SD患者）的治疗疗效6。

图注：靶向+化疗治疗8周时，与未清除相比，ctDNA清除的SD患者mPFS （16mon vs 10mon）和mOS（NR vs 10mon）延长。

29个PD黑色素瘤患者（20个真PD+9个假进展）进行ctDNA动态监测（从基线到治疗12周）7，显示MRE也可以进一步区分哪些患者是“真进展”，哪些患者是“假进展”，“ctDNA分子应答”型来预测真进展的灵敏度是90%，特异性为100%！

早期提示进展风险：

MSKCC临床试验中的NSCLC患者（n=363）8，约20% PFS≥12个月，其中31位患者进行血浆监测，中位监测时间为26.7个月。研究表明，MRE阳性的免疫治疗获益患者具有进展风险，4例患者ctDNA阳性并全部进展，27例ctDNA阴性患者中25例未进展，ctDNA阴性患者的中位EFS显著长于阳性者。

同样在靶向治疗中，研究提示MRE变化早于影像学，可通过MRE升高的靶向治疗患者具有进展风险9。

在TATIN 2线队列（n=23）10,19例PD患者中有13例(68%)在影像学PD前或同时检测到原发性EGFR驱动基因升高:

8例患者PD前检测到EGFR VAF升高，中位间隔时间:12周(7-34)；

5例患者在PD同时检测到EGFR VAF升高；

4例患者在PD时未检测到EGFR驱动基因升高；

2例患者未检测到ctDNA。

一项追踪血浆T790M提前奥希替尼干预的II期随机试验（APPLE研究）中11，基于ctDNA的MRE检测可同时反应肿瘤分子分型变化，追踪用药相关基因突变。

因此，NSCLC的治疗过程中，ctDNA-MRE动态监测可早期提示肿瘤的治疗效果及进展风险，辅助临床医生提前干预或进入治疗假期。

参考资料：

1.《肺癌MRD的检测和临床应用共识》

2.Tao Jiang et al J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9041)

3.Clin Cancer Res. 2022 Sep 1;28(17):3752-3760.

4.Transl Lung Cancer Res 2021;10(1):326-339.

5.Cancer Discov . 2020 Dec;10(12):1842-1853.

6.Nat Med. 2023 Apr;29(4):859-868.

7.Lung Cancer. 2022 Jan;163:14-18.

8.JAMA Oncol. 2018 May 1;4(5):717-721.

9.Clin Cancer Res. 2020 Jun 15;26(12):2849-2858.

10.2021.ESMO.1740P

11.ESMO 2022, LBA 51.

——本期完——